Ломустин (CCNU)

Ломустин (CCNU) – противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевин, обладающий алкилирующим и карбамоилирующим действием. Высоко липофилен, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для лечения опухолей головного мозга и лимфом.

Введение

Препараты группы нитрозомочевины, к которым относится ломустин, характеризуются способностью алкилировать ДНК и РНК, а также карбамоилировать белки. Одной из ключевых особенностей ломустина является его высокая липофильность, обеспечивающая хорошее проникновение в центральную нервную систему, что делает его ценным препаратом для лечения первичных и метастатических опухолей головного мозга.

Химическая структура и синтез

Молекулярная формула ломустина:

Химическое название: N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевина. Синтез: Ломустин синтезируют в несколько стадий. Типичный путь включает реакцию циклогексиламина с фосгеном с образованием циклогексилизоцианата. Затем циклогексилизоцианат реагирует с 2-хлорэтиламином с образованием N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексилмочевины, которую затем нитрозируют (например, с помощью нитрита натрия в кислой среде) для получения ломустина.

Физико-химические свойства

• Внешний вид: Желтоватый порошок.
• Растворимость: Практически нерастворим в воде, хорошо растворим в этаноле, хлороформе и других органических растворителях.
• Стабильность: Нестабилен в водных растворах, чувствителен к свету и влаге.
• Механизм действия: Ломустин является пролекарством, которое неферментативно распадается в организме с образованием активных метаболитов.
  1. Алкилирующее действие: Образуется 2-хлорэтилдиазогидроксид, который далее распадается с образованием иона 2-хлорэтилкарбония. Этот ион алкилирует ДНК (преимущественно по атому O6 гуанина), что приводит к образованию поперечных сшивок, нарушению репликации и транскрипции ДНК, и гибели клетки.
  2. Карбамоилирующее действие: Образуется циклогексилизоцианат, который может карбамоилировать аминогруппы белков, включая ферменты репарации ДНК (например, O6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазу), что усиливает цитотоксический эффект алкилирования. Также может ингибировать синтез и процессинг РНК.
• Проникновение через ГЭБ: Благодаря высокой липофильности, ломустин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости и ткани мозга.
• Фармакокинетика: Принимается перорально. Быстро и почти полностью всасывается. Активно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

Применение

• Первичные и метастатические опухоли головного мозга: Глиобластома, астроцитома, олигодендроглиома, эпендимома, медуллобластома.
• Лимфома Ходжкина (в составе комбинированной терапии при рецидивах или резистентности к стандартным схемам).
• Неходжкинские лимфомы (реже).
• Меланома (в некоторых схемах комбинированной терапии).
• Рак почки, рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта (реже, в рамках клинических исследований или при резистентности к другим препаратам).

Заключение

Ломустин является важным противоопухолевым препаратом, особенно ценным в лечении опухолей центральной нервной системы благодаря его способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Его двойной механизм действия (алкилирование и карбамоилирование) способствует эффективности против различных типов опухолей. Однако применение ломустина сопряжено со значительной токсичностью, в первую очередь отсроченной и кумулятивной миелосупрессией (тромбоцитопения и лейкопения), а также легочной и почечной токсичностью при длительном применении.