Ифосфамид (Ifosfamide)

Ифосфамид – цитостатический противоопухолевый препарат из группы алкилирующих соединений, структурный аналог циклофосфамида. Является пролекарством, требующим метаболической активации в печени. Применяется в химиотерапии различных солидных опухолей и гемобластозов.

Введение

Ифосфамид относится к группе оксазафосфоринов и обладает широким спектром противоопухолевой активности. Его механизм действия основан на алкилировании ДНК, что приводит к нарушению ее структуры и функции, ингибированию репликации и, в конечном итоге, к гибели опухолевых клеток. Для предотвращения уротоксичности (геморрагического цистита), связанной с образованием акролеина, ифосфамид всегда применяется совместно с месной (2-меркаптоэтансульфонат натрия).

Химическая структура и синтез

Молекулярная формула ифосфамида:

Химическое название: N,3-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин 2-оксид. Синтез: Ифосфамид синтезируют из N-(2-хлорэтил)-N'-(3-гидроксипропил)этилендиамина и фосфорилхлорида с последующим окислением. Он является изомером циклофосфамида, отличаясь положением одной из хлорэтильных групп (присоединена к эндоциклическому атому азота, а не к экзоциклическому, как у циклофосфамида).

Физико-химические свойства

• Внешний вид: Белый кристаллический порошок.
• Растворимость: Растворим в воде.
• Стабильность: Относительно стабилен в сухом виде, растворы готовят непосредственно перед применением.
• Механизм действия: Ифосфамид является пролекарством и активируется в печени системой цитохрома P450 (преимущественно CYP3A4 и CYP2B6) путем гидроксилирования по атому углерода C4 оксазафосфоринового кольца. Образующийся 4-гидроксиифосфамид находится в равновесии со своим таутомером – альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно распадается с образованием активного алкилирующего метаболита – ифосфамид-иприта (ифосфорамид-иприта) и акролеина. Ифосфамид-иприт образует ковалентные связи с нуклеофильными группами ДНК (преимущественно с атомом N7 гуанина), что приводит к образованию поперечных сшивок в ДНК, нарушению ее матрицы, ингибированию синтеза ДНК и РНК, и апоптозу клетки. Акролеин является токсичным метаболитом, ответственным за развитие геморрагического цистита.
• Фармакокинетика: Вводится внутривенно. Хорошо распределяется в организме. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.

Применение

Ифосфамид используется в монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии для лечения различных злокачественных новообразований:

• Саркомы мягких тканей и костей (остеосаркома, саркома Юинга).
• Рак яичка (герминогенные опухоли).
• Лимфомы (неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина – в рефрактерных случаях).
• Рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный).
• Рак шейки матки, рак яичников.
• Рак молочной железы.
• Другие солидные опухоли у детей и взрослых.

Заключение

Ифосфамид является важным алкилирующим противоопухолевым препаратом с доказанной эффективностью при ряде злокачественных новообразований. Его применение требует обязательного сопровождения месной для профилактики уротоксичности, а также тщательного контроля за функцией почек, кроветворения и возможными нейротоксическими эффектами. Несмотря на токсичность, ифосфамид остается ценным компонентом многих режимов химиотерапии.