Циклосерин (Cycloserine)

Циклосерин – антибиотик широкого спектра действия, структурный аналог D-аланина. Нарушает синтез клеточной стенки бактерий. Применяется в качестве противотуберкулезного препарата второго ряда, особенно при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Введение

Циклосерин был выделен из культуры Streptomyces orchidaceus, а также может быть получен синтетически. Он обладает широким спектром антибактериальной активности, но его основное клиническое применение – лечение туберкулеза, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis, устойчивыми к препаратам первого ряда. Из-за потенциальной нейротоксичности его использование требует осторожности и тщательного мониторинга.

Химическая структура и синтез

Молекулярная формула циклосерина:

Химическое название: (R)-4-аминоизоксазолидин-3-он. Циклосерин является циклическим аналогом аминокислоты D-аланина. Синтез: Может быть получен как путем ферментации, так и полностью синтетическим путем. Один из синтетических подходов включает циклизацию производных гидроксиламина с производными α-галогенпропионовой кислоты.

Физико-химические свойства

• Внешний вид: Белый или бледно-желтый кристаллический порошок, гигроскопичен.
• Растворимость: Легко растворим в воде.
• Стабильность: Нестабилен в кислой среде, разлагается при нагревании водных растворов.
• Механизм действия: Циклосерин является конкурентным ингибитором двух ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана клеточной стенки бактерий:
  1. Аланинрацемазы, которая катализирует превращение L-аланина в D-аланин.
  2. D-аланил-D-аланинсинтетазы (Ddl), которая катализирует образование дипептида D-аланил-D-аланина. Нарушение этих этапов приводит к ингибированию синтеза пептидогликана, ослаблению клеточной стенки и последующему лизису бактериальной клетки (бактерицидное действие).
• Спектр активности: Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, а также некоторых других грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, Enterococcus spp., Escherichia coli).
• Фармакокинетика: Хорошо и быстро всасывается после перорального приема. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость (даже при невоспаленных мозговых оболочках). Частично метаболизируется. Выводится преимущественно почками.

Применение

• Лечение активного туберкулеза легких и внелегочных форм (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами), особенно при наличии лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда (например, при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью – МЛУ-ТБ).
• Инфекции мочевыводящих путей, вызванные чувствительными штаммами бактерий, при неэффективности или невозможности применения других антибиотиков (редко).

Заключение

Циклосерин является важным компонентом схем лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза. Его уникальный механизм действия, направленный на синтез клеточной стенки, делает его эффективным против Mycobacterium tuberculosis. Однако его применение ограничено риском развития серьезных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (судороги, психозы, депрессия, головные боли), что требует тщательного мониторинга пациентов и частого совместного назначения пиридоксина для снижения нейротоксичности.