Бусульфан (Busulfan)

Бусульфан – алкилирующий противоопухолевый препарат, бифункциональный алкилсульфонат. Оказывает цитотоксическое действие преимущественно на клетки-предшественники миелоидного ряда. Применяется для лечения хронического миелолейкоза и в высоких дозах для миелоаблативной терапии.

Введение

Бусульфан был синтезирован в середине XX века и стал одним из первых эффективных препаратов для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ). Его механизм действия заключается в образовании поперечных сшивок с ДНК, что приводит к нарушению ее функции и гибели клетки. В высоких дозах бусульфан вызывает выраженную миелосупрессию, что используется для кондиционирования (подготовки) пациентов перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Химическая структура и синтез

Молекулярная формула бусульфана:

Химическое название: 1,4-бутандиол диметансульфонат. Молекула представляет собой эфир 1,4-бутандиола и двух остатков метансульфоновой кислоты. Синтез: Бусульфан получают путем реакции 1,4-бутандиола с метансульфонилхлоридом в присутствии основания (например, пиридина) для связывания выделяющегося хлороводорода.

Физико-химические свойства

• Внешний вид: Белый кристаллический порошок.
• Растворимость: Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в ацетоне. Для внутривенного введения используются специальные лекарственные формы.
• Стабильность: Относительно стабилен в сухом виде.
• Механизм действия: Бусульфан является бифункциональным алкилирующим агентом. После попадания в клетку он подвергается гидролизу с отщеплением метансульфонатных групп, образуя электрофильные карбониевые ионы. Эти ионы взаимодействуют с нуклеофильными центрами ДНК (преимущественно с атомом N7 гуанина), образуя моноаддукты и, что более важно, межцепочечные и внутрицепочечные поперечные сшивки ДНК. Это приводит к нарушению репликации и транскрипции ДНК, индукции апоптоза и гибели клетки. Бусульфан обладает относительной селективностью в отношении клеток миелоидного ряда.
• Фармакокинетика: При пероральном приеме хорошо всасывается. Также доступен в форме для внутривенного введения, что обеспечивает более предсказуемую фармакокинетику. Метаболизируется в печени, в основном путем конъюгации с глутатионом. Выводится почками в виде метаболитов.

Применение

• Лечение хронического миелолейкоза (ХМЛ), особенно в хронической фазе (исторически был препаратом выбора, сейчас его роль снизилась с появлением ингибиторов тирозинкиназ).
• Миелоаблативная терапия (кондиционирование) перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга) при лечении лейкозов, лимфом, миеломной болезни и других гематологических и онкологических заболеваний. Обычно используется в высоких дозах, часто в комбинации с другими цитостатиками (например, циклофосфамидом).
• Лечение истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии (реже).
• Лечение миелофиброза.

Заключение

Бусульфан является мощным алкилирующим агентом с выраженной миелосупрессивной активностью. Он сыграл важную роль в лечении хронического миелолейкоза и остается ключевым компонентом режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Применение бусульфана требует тщательного мониторинга из-за узкого терапевтического индекса и риска серьезных побочных эффектов, включая глубокую миелосупрессию, легочную токсичность (бусульфановое легкое) и веноокклюзионную болезнь печени.