Фасорацетам: механизмы действия и клинические исследования

Введение

Фасорацетам (международное непатентованное наименование - INN) представляет собой экспериментальный препарат класса рацетамов, который никогда не был выведен на рынок, но привлёк значительное внимание исследователей благодаря своему уникальному механизму действия и терапевтическому потенциалу. Соединение также известно под рядом кодовых обозначений: NFC-1, NS-105, AEVI-001, LAM-105, NB-001 и MDGN-001. В отличие от многих других ноотропов, фасорацетам демонстрирует многоуровневое воздействие на нейромедиаторные системы, что открывает перспективы его применения при различных психических и неврологических расстройствах. Первоначально разработанный японской компанией Nippon Shinyaku для лечения сосудистой деменции, препарат прошёл III фазу клинических испытаний, но не показал достаточной эффективности при данном показании, после чего был переориентирован на другие терапевтические цели.

Химическая структура и физико-химические свойства

Фасорацетам относится к классу рацетамов - соединений, содержащих пятичленное оксопирролидоновое кольцо. Молекулярная формула препарата - C₁₀H₁₆N₂O₂, молекулярная масса составляет 196,250 г/моль.

Исследования твёрдых форм фасорацетама, проведённые Harmsen и соавторами (2017), выявили существование двух гидратированных и одной безводной кристаллических форм соединения. При обычных условиях наиболее стабильной является гидратная форма I, имеющая температуру плавления 57 °C. Эта низкая температура плавления в сочетании с возможными потерями воды может создавать проблемы при разработке лекарственных форм и влиять на условия хранения соединения.

В рамках исследований структуры была получена моногидратная форма фасорацетама с молекулярной формулой C₁₀H₁₆N₂O₂·H₂O и молекулярной массой 214,26 г/моль. Соединение содержит один стереоцентр и обладает оптической активностью.

Механизм действия

Фасорацетам характеризуется многогранным и уникальным механизмом действия, что отличает его от многих других ноотропных препаратов. Ключевым компонентом его фармакологии является функция положительного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR). Препарат активирует mGluR всех трёх групп, что подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями.

Помимо модуляции глутаматергической системы, фасорацетам воздействует на ГАМК-ергическую систему. Препарат взаимодействует с ГАМК(B)-рецепторами и способен повышать их экспрессию. Этот механизм не встречается у других ноотропов, таких как анирацетам. Кроме того, фасорацетам стимулирует нейрональные ацетилхолиновые рецепторы и влияет на высвобождение ацетилхолина. Таким образом, препарат оказывает комплексное модулирующее действие на глутаматергическую и ГАМК-ергическую системы.

Фармакокинетика

Фасорацетам демонстрирует высокую пероральную биодоступность. В исследованиях на животных она составляла 79-97 %. Период полувыведения препарата составляет от 4 до 6,5 часов.

В клиническом исследовании с участием подростков с СДВГ (2018) было проведено однодозовое фармакокинетическое профилирование в диапазоне доз от 50 до 800 мг. На основе полученных данных в последующей 4-недельной фазе исследования применялась симптом-ориентированная титрация дозы до 400 мг два раза в сутки.

Клинические исследования и терапевтический потенциал

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Наиболее значимые клинические данные получены при изучении фасорацетама у подростков с СДВГ. В 2018 году в журнале Nature Communications были опубликованы результаты 5-недельного открытого однослепого плацебо-контролируемого исследования с участием 30 подростков в возрасте 12-17 лет с СДВГ и мутациями в генах метаботропной глутаматергической сети (mGluR).

Исследование показало статистически значимое улучшение состояния пациентов. Средние показатели по шкале клинического общего впечатления-улучшения (CGI-I) улучшились с 3,79 на исходном уровне до 2,33 к 5-й неделе (P < 0,001). Показатели CGI-S (тяжесть состояния) снизились с 4,83 до 3,86 (P < 0,001). Родительские оценки по шкале Вандербильта также показали значительное улучшение у пациентов с вариантами mGluR 1-го уровня (P < 0,035). Частота нежелательных явлений не различалась между неделями приёма плацебо и активного препарата.

В более позднем исследовании 2023 года, опубликованном в Journal of Neurodevelopmental Disorders, авторы подтвердили, что нестимуляторный активатор mGluR фасорацетам хорошо переносится и может быть полезен для облегчения симптомов СДВГ.

В настоящее время фасорацетам изучается в клинических испытаниях фазы II/III для лечения СДВГ у людей с генетическими нарушениями, затрагивающими mGlu-рецепторы. Проводятся исследования как у пациентов с подтверждёнными мутациями mGluR, так и без них (клиническое исследование NCT03609619).

22q11.2 Синдром делеции

В 2025 году были опубликованы результаты двойного слепого многоцентрового рандомизированного перекрёстного исследования фазы II, проведённого в Северной Америке с января 2022 по январь 2023 года. В исследовании приняли участие 37 детей и подростков в возрасте 6-17 лет с синдромом делеции 22q11.2 (22q11DS) и клиническими симптомами нарушений внимания, тревоги и/или социальной коммуникации.

Фасорацетам (200 мг два раза в сутки) продемонстрировал хорошую переносимость: не было зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений, а частота лёгких и умеренных нежелательных явлений не различалась между группами фасорацетама и плацебо (55 % против 71 % соответственно). Показатели CGI-I улучшились на фоне приёма фасорацетама, а частота ответа (определяемая как улучшение по CGI-I) составила 61 %. Авторы пришли к выводу, что фасорацетам безопасен и хорошо переносится у детей с 22q11DS, а положительные тенденции эффективности дают основание для дальнейших исследований.

Тревожные расстройства

Фасорацетам также рассматривается как потенциальное средство для лечения тревожных расстройств. Способность препарата повышать количество ГАМК(B)-рецепторов и усиливать ингибирующий тонус в мозге может способствовать анксиолитическому и антидепрессантоподобному эффекту. В патентных документах описаны методы лечения тревожных расстройств с использованием фасорацетама в дозах от 50 до 400 мг.

Безопасность и переносимость

Клинические данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности фасорацетама. В исследовании у подростков с СДВГ частота нежелательных явлений не различалась между периодами приёма плацебо и активного препарата. В исследовании у пациентов с 22q11DS не было зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений.

При изучении твёрдых форм фасорацетама было отмечено, что гидратная форма I имеет низкую температуру плавления (57 °C), что может создавать проблемы при разработке лекарственных форм и влиять на условия хранения. Это необходимо учитывать при планировании производства и длительного хранения препарата.

Перспективы и направления дальнейших исследований

Несмотря на то что фасорацетам не показал достаточной эффективности при сосудистой деменции, его уникальный механизм действия открывает новые перспективы. Наиболее многообещающие направления включают:

1. Таргетная терапия СДВГ у пациентов с генетическими вариантами, затрагивающими глутаматергическую сеть. Учитывая, что копийные вариации генов mGluR обнаруживаются у 11,3 % детей с СДВГ против 1,2 % в контрольной группе, фасорацетам может стать персонализированным подходом к лечению этой подгруппы пациентов.

2. Лечение нейропсихиатрических симптомов при генетических синдромах, таких как 22q11.2 делеция, где препарат показал многообещающие результаты.

3. Тревожные расстройства - учитывая влияние препарата на ГАМК(B)-рецепторы и ингибирующий нейрональный тонус.

4. Другие состояния, связанные с дисфункцией глутаматергической системы.

Заключение

Фасорацетам представляет собой экспериментальный препарат класса рацетамов с уникальным, многогранным механизмом действия, включающим модуляцию метаботропных глутаматных рецепторов, взаимодействие с ГАМК(B)-рецепторами и стимуляцию ацетилхолиновой системы. Несмотря на неудачу в клинических испытаниях при сосудистой деменции, препарат демонстрирует многообещающие результаты при лечении СДВГ, особенно у пациентов с генетическими вариантами, затрагивающими глутаматергическую сеть. Данные клинических исследований подтверждают хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности фасорацетама. Дальнейшие исследования необходимы для полного раскрытия терапевтического потенциала этого соединения и определения его места в клинической практике.